Vznikem Československé republiky v roce 1918 se zvýraznilo postavení Pardubic jako důležitého hospodářského, společenského i administrativně správního centra. Už roku 1919 zde byl založen elektrotechnický závod Telegrafia a o rok později vznikla nedaleko Pardubic továrna na výbušniny Explosia Semtín, základ pozdějšího velkého chemického komplexu.
Stále větší roli v životě města začal hrát i sport – dvacátá léta minulého století dala ku příkladu vzniknout tenisové Juniorce nebo plochodrážnímu závodu o Zlatou přilbu, které se od té doby konají dosud. Není divu, že v roce 1931 Pardubice uspořádaly celostátní Výstavu tělesné výchovy a sportu, která město velmi proslavila.
Po nacistické okupaci a vypuknutí druhé světové války se nejstatečnější pardubičtí občané různými způsoby zapojili do odbojového hnutí. V Pardubicích a okolí našli pomoc i úkryt českoslovenští výsadkáři vyslaní z Anglie připravit atentát na zastupujícího říšského protektora Heydricha, jehož smrt však řada pardubických vlastenců v následné nacistické odvetě zaplatila životem. Jejich oběti v Pardubicích dodnes připomíná pietní místo na bývalém popravišti na Zámečku, kde vyhasly také životy obyvatel z nacisty vyhlazených Ležáků. Na konci války zažily Pardubice také tři nálety anglo-amerického letectva. Bomby měly zničit zdejší rafinerii a letiště, bohužel po nich zůstali i mrtví obyvatelé a zničené domy.
Poválečné vydechnutí bylo jen velmi krátké, protože už v únoru 1948 přinesl komunistický puč celé zemi další, neméně krutý totalitní režim. Naděje na návrat svobody, které po dalších dvaceti letech přineslo Pražské jaro, záhy ukončil srpen 1968. Ten v porovnání s jinými oblastmi Československa proběhl v Pardubicích bez násilí a obětí, nepochybně díky tomu, že celou pardubickou oblast obsadila v první fázi polská, nikoli sovětská armáda.
Kromě roku 1968 však komunistická éra poznamenala Pardubice stejně jako celou zemi. Soukromé vlastnictví i soukromé aktivity byly zlikvidovány, hospodářství se orientovalo na těžký průmysl. Obyvatelstvo bylo represivně zastrašováno a umlčováno hrozbou vězení, pronásledování či ztráty zaměstnání, které lidé v Pardubicích nacházeli především ve velkých výrobních podnicích vyrábějící zboží dle pokynů Moskvy. Přesto se však i v socialistickém období průmysl v Pardubicích nějakým způsobem rozvíjel, chemický v Synthesii Semtín, strojírenský v Továrnách mlýnských strojů či elektronický v Tesle. Tyto podniky představovaly opory tehdejší ekonomiky, zaměstnávaly tisíce lidí a staly se posléze i bezděčnou základnou pro průmyslový rozvoj po definitivním zhroucení komunismu v roce 1989.